เมื่อ Claire มาถึงเกาะ Rockford เธอพบว่าทั้งเกาะกำลังจะจมภายในไม่ช้านี้ และ Rodrigo เองก็กลับปล่อยตัวเธอออกมา เนื่องจากเขาคิดว่ายังไงซะเธอคงไม่รอดอยู่แล้ว , Claire ได้หนีออกมาจากคุก ก่อนที่เธอจะหนีข้ามเกาะมาอีกฝั่งนั้น เธอได้พบฝูง Zombie ที่ลุกขึ้นมาจากสุสานและยังได้พบกับ Steve Burnside หนึ่งในนักโทษที่แหกคุกออกมาเช่นกัน Steve ได้ยิงใส่ Claire เพราะนึกว่าเป็นพวก Zombie แต่ต่อมาก็ร่วมมือกับ Claire เพื่อที่จะหนีออกจากเกาะแห่งนี้ ซึ่ง Claire เองได้รีบส่ง e-mail ไปยัง Leon เพื่อให้ Leon ส่งข่าวไปให้ Chris ว่าขณะนี้เธอถูกจับตัวมายังเกาะ Rockford ทางใต้ของทวีปอเมริกาใต้ ก่อนที่เธอจะหาทางหนีไปจนถึงคฤหาสน์ลึกลับแห่งหนึ่งในเกาะอีกฝั่ง ซึ่งมี Alfred Ashford เป็นหัวหน้าควบคุมศูนย์อยู่ที่นั่น แต่หลังจากการทักทายแบบไม่เป็นมิตรระหว่าง Alfred กับ Claire เนื่องจาก Alfred เข้าใจว่าเหตุการณ์ที่คุกแห่งนี้ถูกโจมตีเป็นเพราะ Claire เป็นคนบอกสถานที่ตั้งของฐานแห่งนี้ ซึ่ง Claire ปฏิเสธทุกข้อกล่าวหาแต่ Alfred ไม่เชื่อแถมยังปักใจอีกว่าเรื่องทั้งหมดนี้เป็นเพราะ Claire คนเดียวทำให้เชื้อไวรัส T แพร่ไปทั่วเกาะนักโทษกลายเป็น Zombie เกลื่อนไปหมด ทำให้ Claire คิดได้ว่าอยู่บนเกาะนี้คงจะไม่ปลอดภัยอีกต่อไปแล้ว เธอและ Steve จึงหาทางหนีออกจากเกาะ ซึ่งในระหว่างทางที่ Claire และ Steve กำลังหาทางหนีอยู่นั้น Claire ได้ถูกแท่งหินทับขาขยับไม่ได้

Steve พบ Zombie ตัวหนึ่งซึ่งก็คือพ่อของเขานั่นเอง เขาไม่อาจยิงพ่อของเขาได้ Zombie จึงหันไปทาง Claire แทน ทำให้ในที่สุด Steve ก็ต้องตัดใจรีบยิง Zombie ตัวนั้นเพื่อช่วย Claire , Steve เสียใจมากที่ต้องฆ่าพ่อแท้ๆของเขาเอง เมื่อเขาช่วย Claire ออกมาจากแท่งหิน เขาจึงเล่าให้ฟังว่าพ่อของเขาเป็นพนักงานของ Umbrella แต่ว่าแอบเอาข้อมูลลับไปขายพอถูกจับได้เลยถูกส่งตัวมาที่คุกแห่งนี้พร้อมกับตัวเขาและแม่ แต่แม่ของเขาตายไปก่อนแล้ว พอดีเกิดเหตุการณ์คุกแตก เขาจึงหนีออกมาตามหาพ่อ Steve ยังทำใจไม่ได้จึงขอนั่งอยู่กับศพพ่อเขาก่อนแล้วจะตามไป Claire จึงกลับไปที่คุกเพื่อนำยาไปให้ Rodrigo ซึ่ง Rodrigo แปลกใจมากและบอกว่าไม่ต้องห่วงเขารีบหนีไป ขณะกำลังหาทางออกนั้น Claire ได้พบกับ Alexia เอาปืนมาจ่อที่หลัง ขณะที่ Alexia กำลังจะยิง Claire , Steve ก็ได้กระโดดมาปะทะกับ Alexia Alexia บาดเจ็บแต่ Steve ก็ถูกยิงด้วย ,Claire และ Steve ตามไปจึงได้รู้ว่าแท้จริงแล้ว Alexia ก็คือ Alfred นั่นเอง Alfred เป็นคน 2 บุคลิกที่ทำตัวเป็น Alexia ,Claire และ Steve หาทางหนีออกมาจนกระทั่งพวกเขาได้พบกับเรือบินที่อยู่ในศูนย์ใต้น้ำ ขณะที่กำลังจะหนีนั่นเอง Tyrant ก็ได้ปรากฏตัวออกมา เมื่อทั้งสองหยุดมันได้จึงรีบหนีขึ้นเรือบินไป แต่ทว่าเมื่อพวกเขาออกเดินทางไปแล้วกลับพบว่าเรือบินลำนี้ได้ถูกควบคุมเส้นทางอัตโนมัติโดย Alfred ไว้แล้ว โดยเป้าหมายอยู่ที่ศูนย์วิจัยเชื้อไวรัส ณ ทวีปแอนตาร์คติกา ขั้วโลกใต้ ซึ่ง Claire เมื่อได้ขึ้นเรือบินก็ได้หลับไป Steve แอบมอง Claire และย่องเข้าไปจูบแต่ยังไม่ทันได้ทำอะไร Claire ก็ตื่น

ณ ขั้วโลกใต้ Alfred ได้ขับเครื่องบินตาม Claire และ Steve มา โดยเมื่อทั้งคู่พบกับ Alfred จึงเกิดการต่อสู้กันขึ้นและ Alfred เป็นฝ่ายพ่ายแพ้ และพลัดตกเหวไป ในระหว่างการต่อสู้กัน Claire และ Steve ค้นพบว่ามีลานจอดเรือที่ติดต่อไปยังประเทศออสเตรเลียอยู่ใกล้ๆ พวกเขาจึงพยายามค้นหายานพานะที่จะพาไปยังที่นั่นได้ และในที่สุดพวกเขาก็พบกับรถแทรคเตอร์คันหนึ่งที่สามารถขับฝ่าลุยดงหิมะและน้ำแข็งไปได้แต่ทว่าก่อนที่พวกเขาจะขึ้นไปนั้น สิ่งมีชีวิตบางอย่างก็ได้ปิดกั้นทางไว้ ซึ่งนั่นก็คือ Nosferatu ร่างทดลองของ Alexander พ่อของ Alfred และ Alexia นั่นเอง โชคดีที่พวกเขาสามารถฆ่ามันได้และขึ้นรถไปได้ทัน

หลังจาก Alfred ได้พลาดท่าจนบาดเจ็บอย่างหนักในการต่อสู้กับ Claire และ Steve , เขาได้พยายามแบกร่างที่ใกล้ตายของตนไปยังห้องทดลองแห่งหนึ่งในศูนย์ทดลองแห่งเดียวกัน เพื่อที่จะไปหาน้องสาวฝาแฝด Alexia ที่แช่แข็งตนเองอยู่ในห้องนั้น และเมื่อ Alfred ไปถึง ก็ได้เสียชีวิตทันทีที่บันไดหน้าหลอดทดลอง และแล้วระบบคอมพิวเตอร์ทั้งหมดในห้องก็เปิดการทำงานขึ้นเองโดยอัตโนมัติ และปลุกให้ Alexia ตื่นขึ้นมาพร้อมกับเห็นสภาพศพของพี่ชายฝาแฝดของตนเองอยู่ข้างหน้าความโกรธแค้นที่มีมากจนทำให้เธอต้องส่งลูกน้อง ซึ่งดูเหมือนว่าจะเป็นเถาวัลย์ยักษ์ที่มีชีวิตและสามารถควบคุมได้โดย Alexia ได้พุ่งเข้าโจมตีรถของ Claire และ Steve จนระเบิด และจากแรงโจมตีทำให้ Claire และ Steve สลบไสลและถูกจับตัวไป

กลับมาที่เกาะ Rockford , 2 ชม.หลังจากที่ Chris ได้รับข่าวจาก Leon เกี่ยวกับที่อยู่ของ Claire เขาจึงได้นั่งเรือตามมาที่เกาะนี้ แต่ทว่าเมื่อมาถึงเขากลับไม่พบร่องรอยของสิ่งมีชีวิตใดๆ เลย Rodrigo ยามเฝ้าคุกที่ปล่อย Claire ไปได้บอกกับ Christ ว่า Claire ได้หนีออกจากคุกไปแล้วเมื่อ 2 ชม. ก่อนและคิดว่าเธอคงอาจจะหนีออกไปจากเกาะแล้วก็เป็นได้ แต่ทว่าไม่ทันไรที่ Rodrigo จะได้พูดมากกว่านี้ หนอนยักษ์ตัวหนึ่งก็ได้โผล่ขึ้นมาและเขมือบ Rodrigo เข้าไป Chris จึงต้องรีบตามไปฆ่าเจ้าหนอนยักษ์ก่อนที่ตนจะตาม Rodrigo ไปด้วยอีกราย เมื่อ Chris จัดการเจ้าหนอนยักษ์ได้มันก็คาย Rodrigo ออกมา Rodrigo ได้อวยพรขอให้ Chris ได้เจอกับ Claire และเขาก็ได้ตายไป

ในระหว่างที่ Chris กำลังสืบหาเบาะแสในศูนย์ทดลองบนเกาะเกี่ยวกับ Claire น้องสาวของตนอยู่นั้น เขาก็ได้พบกับ Wesker อีกครั้งอย่างไม่คาดฝัน ทำให้ Christ คิดว่าเหตุการณ์ทั้งหมดที่วุ่นวายไปนี้ก็คงเป็นเพราะฝีมือ Wesker นั่นเอง แต่ทว่าไม่ทันที่เขาจะได้คิดอะไรต่อไปมากนัก Wesker ก็ได้พุ่งเข้ามาหา Chris อย่างรวดเร็วราวกับไม่ใช่มนุษย์ และเกิดการต่อสู้ขึ้น Chris ไม่สามารถต่อกรกับ Wesker ที่ตอนนี้ดูเหมือนว่าจะไม่ใช่มนุษย์ธรรมดาเสียแล้ว Chris ได้ต่อยหน้า Wesker จนแว่นหลุดแล้วก็พบว่าตาของ Wesker เป็นสีเหลือง หรือเป็นไปได้ที่เขาจะทดลองเชื้อไวรัสกับตนเองเพื่อสร้างพลังให้แข็งแกร่งยิ่งกว่าเดิมกันแน่ ในขณะที่ Chris กำลังจะถูก Wesker โจมตีอีกครั้ง หน้าจอคอมพิวเตอร์ในห้องแล็บก็เปิดขึ้นอย่างไม่ทราบสาเหตุ พร้อมกับเป็นภาพวิดีโอของ Alexia ที่กำลังหัวเราะมาทาง Wesker ซึ่งทำให้ Wesker ดีใจเป็นอย่างมาก หลังจากที่มีข่าวเกี่ยวกับการตายของ Alexia เมื่อ 14 ปีก่อน และได้เบนความสนใจของ Wesker ไปแทนที่ Chris ก่อนที่ Wesker จะหายตัวไป ส่วน Chris ที่รอดตายมาได้นั้นก็หาหนทางไปเรื่อยๆจนพบกับห้องลับของ Alfred พร้อมกับเครื่องบินส่วนตัวของเขา ซึ่ง Chris ก็ได้ขึ้นเครื่องและบินตาม Claire ไปยังทวีปแอนตาร์คติกา

เมื่อ Chris มาถึง Christ ก็ได้พยายามตามหา Claire น้องสาวของตน จนกระทั่งถึงห้องๆหนึ่ง ซึ่งเค้าได้ยกเครนขึ้นมาและพบกับศพของ Alexander หรือ Nosferatu นั่นเอง พร้อมๆกับ Alexia ที่ยืนอยู่ตรงข้ามอีกฝั่งและได้ส่งแมงมุมยักษ์มาจัดการ Chris ก่อนที่เธอจะหายตัวไป

หลังจากที่ Chris ปราบแมงมุมยักษ์เสร็จ เขาก็ได้สำรวจเส้นทางในศูนย์วิจัยจนมาถึงยังคฤหาสน์ของ Spencer แทบจะไม่ผิดเพี้ยน และเขาก็ได้เจอ Claire ที่นั่น ซึ่งเธอถูกยึดไว้กับใยแมงมุมด้านหลังบันได หลังจากที่ Claire ฟื้นขึ้นมาและเห็นหน้า Chris พี่ชายของตัวเอง เธอดีใจมาก ทั้งคู่สวมกอดกันอย่างมีความสุข Claire เล่าเรื่องราวทั้งหมดให้กับ Chris ฟัง พร้อมทั้งขอร้อง Chris ให้ช่วยตามหา Steve ที่หายตัวไประหว่างที่พวกเธอถูกโจมตีโดยสิ่งมีชีวิตลึกลับตัวหนึ่ง

ในระหว่างที่ Claire และ Chris กำลังจะขึ้นบันไดไปสำรวจห้องอื่นๆ เพื่อตามหา Steve นั้น Alexia ได้โผล่มาอีกครั้งพร้อมกับหัวเราะมายังทั้งคู่และกล่าวว่าเธอจะแก้แค้นให้กับ Alfred พี่ชายของตนซึ่งถูกพวก Claire โจมตีจนเสียชีวิต ก่อนที่จะส่งเถาวัลย์ยักษ์เข้ามาโจมตีทั้งคู่จนบันไดแตกหัก กั้นทางระหว่าง Chris กับ Claire อีกครั้ง ก่อนที่จะหายตัวไป จากนั้นทั้งคู่ก็ได้ยินเสียง Steve ร้อง Chris จึงได้บอกกับ Claire ว่าให้เธอหา Steve ชั้นบนไปก่อน ส่วนเขาดูแลตัวเองได้ไม่ต้องห่วง

Claire ซึ่งวิ่งตาม Alexia ไปนั้น กลับตามไม่ทัน แต่เธอเองก็ได้พบเส้นทางลับมายังคุกใต้ดิน ซึ่งเป็นที่ที่ Steve ถูกจับตรึงไว้กับฝาด้วยขวานขนาดยักษ์ พอ Steve เห็น Claire ก็ร้องให้ Claire ช่วยและยังบอกอีกว่า Alexia ทำอะไรกับร่างกายเขาก็ไม่รู้และเขาก็ไม่อยากเป็นสัตว์ประหลาดเหมือนอย่างพ่อเขา เมื่อ Claire เข้าไปช่วย Steve เธอไม่สามารถดึงขวานอันนั้นออกจากฝาได้ แต่ทว่าไม่ทันไร Steve กลับร้องขึ้นมาสุดเสียงพร้อมกับบอก Claire ว่าตอนนี้เขาเจ็บหน้าอกอย่างมาก ก่อนที่จะเงียบไป พร้อมกับร่างกายที่ขยายขนาดขึ้น อย่างผิดปกติและเปลี่ยนเป็นสีเขียว จนตอนนี้ Steve ได้เปลี่ยนเป็นสิ่งมีชีวิตทดลองอีกคนไปแล้ว พร้อมกับได้หยิบขวานยักษ์มาเพื่อทำร้าย Claire , Claire ซึ่งอยู่ในสภาวะตกใจสุดขีดทำอะไรไม่ถูก จึงได้รีบวิ่งหนีออกมาจากห้องคุก แต่โชคร้าย เมื่อเถาวัลย์ยักษ์ ซึ่งพุ่งมาจากไหนก็ไม่รู้ได้ เข้ามามัด Claire ไว้ พร้อมกับ Steve Tyrant ที่กำลังเงื้อขวานยักษ์เพื่อที่ฟัน Claire แต่ก่อนที่ Claire จะถูกฟันนั้น Steve Tyrant ได้หยุดขวานยักษ์ลงไปได้ทัน และหันไปทำร้ายเถาวัลย์ยักษ์นั่นแทน จนเขาเองก็ถูกโจมตีจนกระเด็นไปติดฝาอย่างแรง และกลายร่างกลับมาเป็นมนุษย์เหมือนเดิน แต่จากสภาพตอนนี้ Steve ใกล้ตายเต็มที , Claire รีบวิ่งไปประคองเขาไว้ พร้อมทั้งน้ำตานองหน้า และบอกให้ Steve แข็งใจไว้ เพราะตอนนี้พี่ชายของเธอกำลังจะตามมาช่วยแล้ว แต่ Steve ไม่สามารถทนพิษบาดแผลได้ จึงกล่าวคำขอโทษ ที่เขาไม่สามารถรักษาสัญญา ที่ว่าจะหนีออกไปพร้อมกันกับ Claire แต่ก็ยังดีใจที่เขาได้ปกป้อง Claire ตามที่ตั้งใจเอาไว้ และสุดท้าย เขาได้บอกว่าเขารัก Claire ก่อนที่จะเสียชีวิตไป

กลับมาที่ห้องโถงในคฤหาสน์จุดที่ Chris กับ Claire แยกจากกัน Wesker ได้เดินเข้ามาพร้อมกับ Alexia ที่ยืนรออยู่บนระเบียงชั้น 2 , Chris เห็นท่าไม่ดีจึงแอบหลบอยู่หลังฝาผนังเพื่อฟังบทสนทนาระหว่างพวกเขา 2 คน ซึ่ง Wesker บอกให้ Alexia ไปกับเขาเนื่องจากเขาต้องการเชื้อ T-Veronica ในตัวเธอ แต่ Alexia กลับหัวเราะ พร้อมกับเดินลงมาหา Wesker อย่างช้าๆ และไฟค่อยๆลุกไหม้ตัวเธอ จนเธอกลายเป็นสิงมีชีวิตทดลอง และได้พุ่งเข้าโจมตี Wesker , การต่อสู้ที่เกิดขึ้นของอมนุษย์ทั้งสอง สร้างความประหลาดใจให้ Chris ไม่น้อย ก่อนที่ Wesker จะเป็นฝ่ายพ่ายแพ้ และหนีออกไป Alexia จึงหันเป้าหมายมาทาง Chris แทน Chris จึงจำใจต้องสู้กับ Alexia และในที่สุดก็สามารถเอาชนะเธอได้

หลังจากนั้น Chris จึงได้หาทางตาม Claire ไปยังคุกใต้ดิน เพื่อช่วยเหลือ Steve แต่เมื่อไปถึง เขากลับพบว่า Claire ถูกขังอยู่ในห้องคุกพร้อมกับร้องไห้ และเธอได้เล่าเหตุการณ์ทั้งหมดที่เกิดขึ้น ก่อนจะส่งคีย์การ์ดเพื่อเปิดระบบทำลายตัวเองของศูนย์วิจัยแห่งนี้ พร้อมกับบอกว่าถ้าระบบทำลายตัวเองเปิดขึ้นล็อคทั้งหมดจะเปิดออกและเธอจะสามารถออกไปได้

เมื่อ Chris ได้เปิดระบบทำลายตัวเอง Claire ก็ได้วิ่งตามมา แต่ทว่าก่อนที่ทั้งคู่จะหนีออกไปนั้น Alexia ได้ฟื้นคืนชีพขึ้นมาอีกครั้ง Chris บอกให้ Claire หนีไปก่อน แล้วเขาจะตามไปทีหลัง , หลังจากที่ Chris สามารถปราบ Alexia ลงได้ และตาม Claire มานั้น เขาก็ได้พบว่า Claire ถูก Wesker จับตัวไว้และหนีไป Chris จึงได้วิ่งตามไปจนถึงห้องหนึ่ง ซึ่ง Chris ได้บอกให้ Wesker ปล่อยตัว Claire มาซะ เพราะตอนนี้ Alexia ก็ได้ตายไปแล้ว และมันก็ไม่มีประโยชน์ที่จะทำแบบนี้อีกต่อไป Wesker ได้ปล่อยตัว Claire มาและบอกกับ Chris ว่า ตอนนี้ Alexia เองก็ไม่มีประโยชน์อีกต่อไปเพราะเขาได้ร่างของ Steve มาแล้ว และในร่างของ Steve ก็มีเชื้อตัวเดียวกันอยู่ด้วย และยังบอกอีกว่าบางที Steve อาจจะฟื้นคืนชีพขึ้นมาอีกครั้งก็เป็นได้ แต่ทว่าตอนนี้เป็นการแก้แค้นเป็นเรื่องที่สำคัญกว่า , Chris บอกให้ Claire ไปรออยู่ที่เครื่องบินก่อน และ Chris และ Wesker ก็เปิดฉากต่อสู้ขึ้น ก่อนที่แรงระเบิดจะปิดกั้นทางทั้งคู่ไว้ และ Wesker ก็โดนแรงระเบิดจนใบหน้าเละไปแล้ว สุดท้าย Wesker จึงได้กล่าวทิ้งท้ายไว้ว่า ครั้งต่อไปถ้าได้เจอกันอีกเขาจะฆ่า Chris แน่นอนก่อนที่จะหายตัวไป

หลังจากการต่อสู้กับ Wesker , Chris ได้วิ่งตาม Claire มายังเครื่องบินและได้ขับเครื่องบินหนีออกมาก่อนที่ศูนย์วิจัยจะระเบิด Claire ได้กล่าวกับ Chris ว่าทีหลังอย่าทิ้งเธอไว้คนเดียวอีก ซึ่ง Chris ก็ได้ขอโทษ แต่ว่าตอนนี้งานยังไม่จบ เพราะเขายังต้องตามล่า Umbrella ให้สิ้นซาก ก่อนที่จะบินไปจากศูนย์วิจัย Antarctica ของตระกูล Ashford ที่ตอนนี้ยังคงเหลือทิ้งไว้เพียงตำนานเท่านั้น