หลังจากนั้นไม่นาน Dr. William Birkins ก็ประสบความสำเร็จในการทดลองเชื้อไวรัส G ภายใต้ห้องทดลองใต้ดินเมืองแรคคูนซิตี้และเตรียมพร้อมที่จะหนีตามแผนที่วางไว้กับ Wesker ก่อนหน้านี้ แต่ทว่าทาง Umbrella ได้ส่งกองกำลังพิเศษ Hunk เข้ามายึดเชื้อไวรัส G เอาไว้ จึงมีการต่อสู้กันเกิดขึ้น ทำให้ Birkin ถูกยิงเสียชีวิต แต่ก่อนที่เขาจะตายนั้น ได้ฉีดเชื้อชุดสุดท้ายที่มีติดตัวไว้เข้ากับตัวเอง เป็นสาเหตุให้กลายร่างเป็นสิ่งมีชีวิตประหลาดที่ไม่สามารถควบคุมตัวเองได้ และเข้าทำร้ายเหล่า Hunk จนเสียชีวิตเกือบทั้งหมด แต่ก็เหลือรอดและนำตัวอย่างเชื้อไวรัส G ไปให้ทาง Umbrella 1 คน

และด้วยอุบัติเหตุจากการต่อสู้กันของร่างกลายพันธุ์ Dr. William กับเหล่า Hunk จนเป็นสาเหตุให้เชื้อไวรัส G แตกกระจายและไหลออกไปตามท่อระบายน้ำ และระบบการประปาเมือง Raccoon ผ่านพาหะนำเชื้ออย่าง หนู

ภายในเวลาไม่นานที่เชื้อได้แพร่กระจายออกไป ทำให้ประชากรในเมืองเริ่มได้รับผลกระทบ และเริ่มกลายร่างเป็นสิ่งมีชีวิตที่เรียกว่า Zombie จนทำให้ตำรวจในเมืองต้องปิดทางเข้าออกเมืองทุกจุดและต่อสู้กับเหล่า Zombie กระหายเลือด แต่จำนวน Zombie ก็ทวีมากขึ้นเรื่องๆ ทำให้เหล่าตำรวจไม่สามารถต่อกรได้และพ่ายแพ้ไปในที่สุด Jill เห็นท่าไม่ดี หลังจากที่เหล่า Zombie ได้เดินเพ่นพ่านอยู่เต็มเมือง เธอจำเป็นต้องเข้าไปหลบอยู่ในโกดังก่อน ที่นั่น Jill พบชายร่างอ้วนซึ่งไม่ยอมออกไปไหน Jill คิดว่านั่นไม่ใช่ความคิดที่ดี เธอจึงตัดสินใจที่จะหนีออกจากเมืองตาม Chris ไปที่ยุโรป

แต่ในระหว่างที่เธอกำลังหาทางอยู่นั้นเธอก็ได้พบกับ Nemesis สิ่งมีชีวิตทดลองจากทาง Umbrella ยุโรปที่ส่งมาเพื่อ กำจัดสมาชิกหน่วย S.T.A.R.S. ทั้งหมดโดยตรง เหยื่อรายแรกคือ Brad Vickers คนขับเฮลิคอปเตอร์ทีมอัลฟา ในขณะที่ Jill กำลังค้นหาทางออกและหนี Nemesis อยู่นั้น เธอก็ได้พบกับ Carlos ซึ่งอ้างตนว่าเป็นสมาชิกหน่วย U.B.C.S. ซึ่งก็คือกองกำลังป้องกับพิเศษของ Umbrella ที่ถูกส่งตัวมาเพื่อปกป้องและช่วยเหลือประชาชนที่ยังรอดชีวิตในเมือง Raccoon ทำให้ Jill เริ่มสงสัยถึงเป้าหมายของ Umbrella มากขึ้นไปอีก เพราะเหตุการณ์ทั้งหมดเหล่านี้เป็นฝีมือของ Umbrella และทำไม Umbrella ต้องมาช่วยอีก

ภายในช่วงเวลาเดียวกับที่ Jill กำลังหาทางหนีออกจากเมือง Leon S. Kenedy ตำรวจใหม่ที่เพิ่งเข้ามารับหน้าที่ประจำเมือง Raccoon เป็นครั้งแรก และ Claire Redfield เด็กสาวที่เดินทางมายังเมือง Raccoon เพื่อตามหาพี่ชาย Chris ที่ขาดการติดต่อกับทางบ้านไปกว่า 3 เดือน แต่ทั้งคู่ก็ได้พบกับสิ่งที่ไม่คาดฝัน เมื่อเห็นสภาพเมืองทั้งเมืองที่กลายเป็นดง Zombie ไปแล้ว หนทางเดียวเท่านั้นคือเอาตัวรอดออกจากเมืองนี้ให้ได้ ทั้งคู่แยกทางกันตรงจุดสี่แยกและไปนัดพบกันอีกครั้งที่สถานีตำรวจ Leon เข้าไปที่ร้านขายอาวุธซึ่งเป็นทางลัดผ่านและได้พบกับชายร่างอ้วนเจ้าของร้านที่เล็งปืนมาที่ Leon เพราะนึกว่าเป็น Zombie Leon จึงถามเรื่องต่างๆและรีบออกหลังร้านไปแต่แล้วในขณะที่เจ้าของร้านเดินไปปิดประตูให้สนิท Zombie ก็ได้บุกเข้ามาแล้วจัดการกับเขา

เมื่อ Leon และ Claire ไปถึงสถานีตำรวจ ซึ่งที่นี่ก็ไม่ได้ปลอดภัยไปมากกว่าภายในเมืองเท่าไรนัก ที่นั่น Leon และ Claire ได้พบกับ Marvin Branagh เจ้าหน้าที่ตำรวจที่ถูก Zombie ทำร้ายบาดเจ็บเขาเล่าเรื่องราวต่างๆให้ Leon และ Claire ทราบรวมถึงเรื่องที่ Chris พยายามเตือนทุกคนแล้วเรื่องของ Umbrella แต่ไม่มีใครเชื่อ และตอนนี้ Chris ก็ไม่รู้ไปอยู่ไหนแล้ว และจู่ๆเขาก็ได้กลายเป็น Zombie ไป Leon จำเป็นต้องจัดการกับเขาและได้พบกับไดอารี่ของ Chris จึงบอก Claire ให้รู้ว่า Chris ไม่ได้อยู่ที่นี่แล้ว ทั้งคู่จึงแยกกันไปตามหาผู้รอดตายที่เหลือ

Claire ได้พบกับ Sherry Birkins บุตรสาวเพียงคนเดียวของ Dr. William Birkin และ Annete Birkin ที่หนีเอาตัวรอดเข้ามาหลบภัยอยู่ในสถานีตำรวจและ Chief Brian Iron หัวหน้าสถานีตำรวจที่กำลังอยู่ในสภาวะสับสนหลังจากที่ลูกสาวของนายกเทศมนตรีถูก Zombie ทำร้ายจนเสียชีวิต , Brian หมายจะทำร้าย Claire หลังจากที่เห็นว่าเธอล่วงรู้ความลับของตนเกี่ยวกับ Umbrella แต่ทว่าไม่ทันไร เขาก็ถูกสัตว์ประหลาดลึกลับทำร้ายจนเสียชีวิตซะก่อน

ส่วนทาง Leon นั้นได้พบกับ Ada หญิงสาวที่อ้างว่าเข้ามาในเมืองเพื่อตามหาแฟนหนุ่ม John ที่ขาดการติดต่อไปเมื่อ 3 เดือนก่อนและ Ben นักข่าวหนุ่มที่พยายามหาข่าวเกี่ยวกับที่นี่เขารู้เรื่องราวหลายอย่างเกี่ยวกับที่นี่ Ben เข้าไปขังตัวเองอยู่ในคุกเพื่อหลบ Zombie แต่ทว่าเขากลับถูกตัวอ่อนของ G เข้าไปฝังอยู่ในร่างกาย ซึ่งร่างกาย Ben ไม่เสถียรกับเชื้อ G ทำให้เซล G แยกตัวออกมาและทำให้เขาถึงแก่ความตาย ทั้ง Leon และ Claire ได้สำรวจจนทั่วและได้พบทางลับที่นำทั้งหมดสู่ห้องทดลองใต้ดินของ Umbrella ที่ William ใช้สำหรับการค้นคว้าวิจัยเชื้อไวรัส G

แต่ทว่าระหว่างทาง Ada ได้ถูกสัตว์ประหลาด Dr. William โจมตีจนบาดเจ็บ ในขณะที่ Sherry เองก็ปวดท้องขึ้นมาเนื่องมาจากเธอได้ถูกฝังเซล G ไว้ในร่างกายเช่นเดียวกับ Ben ทั้งหมดแยกทางกันภายในห้องทดลองใต้ดิน , Ada ได้พบกับ Dr. Annete Birkins ภรรยาของ William ซึ่งเธอก็ได้เล่าความลับทั้งหมดของสาเหตุเกี่ยวกับการที่เชื้อไวรัสแพร่กระจายในครั้งนี้ พร้อมกับบอกว่าแฟนหนุ่ม John ของ Ada นั้นได้เสียชีวิตกลายเป็น Zombie ไปนานแล้ว แต่ก่อนที่ Annete จะทำร้าย Ada หลังจากที่เห็นว่าเธอรู้ความลับมมากเกินไป ก็ได้เกิดการต่อสู้กันและ Ada ได้ตบ Annete จนตกท่อไป

หลังจากที่ Ada จากไปและ Annete ได้ขึ้นมาจากท่อเธอก็พบกับ Claire ที่ตามมาทีหลังและได้รู้จาก Claire ว่าขณะนี้เธอกำลังตามหา Sherry ที่หายไประหว่างการเดินทาง ทำให้ Annete กระวนกระวายมาก และแยกทางกับ Claire เพื่อหา Sherry อีกคน เนื่องจากขณะนี้ทาง Umbrella ได้ส่ง Mr. X , Tyrant รุ่นสมบูรณ์ที่สามารถสั่งงานได้มาตามล่าหาเชื้อ G Virus อยู่ และจี้ห้อยคอของ Sherry เองก็มีตัวอย่างเชื้ออยู่ข้างในด้วย และท้ายที่สุดทั้งคู่ก็พบ Sherry จนได้ จากจอ Monitor ในห้องทดลอง ซึ่งเป็นขณะเดียวกับที่ Mr. X กำลังเข้าทำร้าย Sherry เพื่อชิงเชื้อไวรัสมา Claire ได้รีบตามไปช่วย Sherry และขณะที่ต่อสู้กันนั้น Claire ได้นำสร้อยคอ Sherry โยนลงในบ่อลาวา ซึ่ง Mr. X ก็ได้กระโดดตามลงไป จึงทำให้ทั้งคู่หนีรอดชีวิตมาได้ แต่ด้วยการต่อสู้กันกับทาง Mr. X เป็นสาเหตุให้เกิดการกระทบกระเทือนกับระบบกลางของห้องทดลอง เป็นสาเหตุให้ระบบทำลายตัวเองเปิดขึ้นมาโดยอัตโนมัติ ส่วน Annete ที่กำลังจะตามไปช่วย Sherry นั้นระหว่างทางได้พบกับ Leon และ Ada และเธอได้เผยความลับให้ Leon รู้ว่า Ada นั้นเป็นสายลับของทาง Umbrella ที่ถูกส่งตัวมาเพื่อตามหาเชื้อไวรัส G อีกทาง ซึ่ง Leon เองก็ไม่เชื่อเท่าไหร่ แต่ทว่ามันก็เป็นความจริงเทื่อ Ada ขู่ว่าจะทำร้าย Leon หากเขาไม่ให้เชื้อไวรัส G ที่ได้มาระหว่างการสำรวจห้องทดลอง แต่เธอก็ทำไม่ได้เนื่องจากเธอเองก็ได้ตกหลุมรัก Leon หลังจากที่เขาได้ช่วยชีวิตเธอหลายครั้งในระหว่างการเดินทางไม่ทันไร Annete ก็ได้ยิงปืนทำร้าย Ada ทันที จึงเกิดการต่อสู้ขึ้น ผลปรากฏว่า Annete ถูกยิงจนนอนล้ม ส่วน Ada เองก็พลัดตกไปจากสะพานเชื่อมในห้องทดลอง

Leon เสียใจเป็นอย่างมากกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น แต่เขาตระหนักได้ว่าเสียใจไปก็ไม่ได้ช่วยให้ Ada ฟื้นคืนชีพขึ้นมาได้เขาตัดสินใจที่จะหาทางหนีออกไปจากห้องทดลองแห่งนี้ เนื่องจากระบบทำลายตัวเองได้เปิดตัวขึ้นแล้ว ระหว่างนั้น Claire และ Sherry ได้มาถึงยังจุดการต่อสู้ระหว่าง Annete และ Ada , Sherry เห็นสภาพแม่ขอตนที่นอนใกล้ตายอยู่บนพื้น จึงตกใจมากแต่ Annete ได้ไล่ให้ Sherry หนีเอาตัวรอดไป และสั่งลาครั้งสุดท้ายพร้อมกับให้เอกสารวิธีฆ่าเซล G ในตัว Sherry ก่อนที่จะเสียชีวิต , Claire จึงพา Sherry หนีออกไปทางรถไฟใต้ดินออกนอกเมือง แต่ทว่า Mr. X ได้ตามมาดักหน้าไว้ ซึ่งตอนนี้ร่างกาย Mr. X ได้เปลี่ยนแปลงไปมาก อันเป็นผลมาจากเชื้อไวรัส G ซึ่งตกไปในบ่อลาวาที่ Mr. X ได้ตกลงไป ในขณะที่ Claire ได้ต่อสู้อยู่กับ Mr. X นั้นได้ปรากฏร่างหญิงสาวลึกลับส่งปืนร็อคเก็ตลันเชอร์มาให้ ทำให้สามารถกำจัด Mr. X ได้ในที่สุด Claire และ Sherry ได้ไปถึงทางรถไฟใต้ดิน ซึ่งที่นั่นเป็นที่เดียวกับที่ Leon ใช้หนีด้วยเช่นกัน ทั้งคู่ได้พบกันบนรถไฟ แต่ทว่าไม่ทันจะได้ดีใจเท่าไหร่ สัตว์ประหลาด Dr. William ร่างกลายพันธุ์ก็ได้ตามขึ้นมาบนรถไฟ และจะเข้าทำร้ายทั้งคู่ และแล้วจู่ๆ ระบบทำลายตัวเองของรถไฟคันนั้นก็เปิดขึ้นโดยไม่ทราบสาเหตุ ทั้งหมดต้องรีบหยุดรถไฟฉุกเฉิน และวิ่งหนีเอาตัวรอดออกมาจากอุโมงค์ใต้ดิน ส่วนร่างทดลอง Dr. William นั้นได้โดนแรงระเบิดจนไม่เหลือชิ้นดี หลังจากผ่านพ้นอันตรายมาได้ Claire ตัดสินใจที่จะตามหาพี่ชายของตนต่อไป ส่วน Leon เองก็จะตามล่า Umbrella เช่นเดียวกัน หลังจากที่พบว่าเมืองทั้งเมืองกลายเป็นแบบนี้เพราะบริษัทนี้

ภายในวันเดียวกัน ในเมือง Raccoon Jill ได้พบกับ Mikhail ผู้บังคับบัญชากองร้องเดลต้าของ U.B.C.S. ที่นอนบาดเจ็บอยู่และ Nicolai หัวหน้าทีมบราโว่กองร้อยเดลต้าของ U.B.C.S. ที่กำลังเตรียมตัวจะขึ้นรถรางเพื่อเดินทางไปยังหอนาฬิกา จุดนัดพบเพื่อขึ้นเฮลิคอปเตอร์ออกจากเมือง แต่รถรางยังขาดชิ้นส่วนบางอย่าง พวกเขาจำเป็นต้องแยกกันเพื่อออกไปหาชิ้นส่วนที่ยังขาดมา เมื่อหาชิ้นส่วนได้ครบ Jill นึกได้ว่ายังมีชายร่างอ้วนที่ยังรอดชีวิตอยู่ เธอรีบไปหาเขาแต่เมื่อไปถึงก็พบว่าเขาเสียชีวิตแล้ว ระหว่างที่ Jill กำลังจะกลับไปที่รถก็ได้ยินเสียง Carlos ซึ่งกำลังคุยอยู่กับ Murphy ทหารรับจ้างสังกัดทีม A กองร้อยอัลฟ่าของ U.B.C.S. เพื่อนสนิทของเขาที่กำลังจะกลายเป็น Zombie , Murphy บอกให้ Carlos ยิงเขาซะ ซึ่ง Carlos ไม่ยอมทำตาม แต่ในที่สุด Carlos ก็จำเป็นต้องยิง Murphy เพราะเขาได้กลายเป็น Zombie ไปแล้ว ระหว่างการเดินทางนั้น Nemesis ได้ตามขึ้นมาบนรถและต่อสู้ Mikhail , Mikhail ได้ตัดสินใจระเบิดตัวเองไปพร้อมๆกับ Nemesis และทำให้แรงระเบิดกระเทือนรถรางจนทั้งหมดต้องเบรกฉุกเฉิน แต่ทว่าโชคดีที่มาถึงยังจุดหอนาฬิกาพอดี แต่ก่อนที่ Jill จะได้ขึ้นเฮลิคอปเตอร์เพื่อหนีไปนั้น เจ้า Nemesis ก็ได้ยิงทำลายเฮลิคอปเตอร์ลำนั้น ซึ่งเป็นทางหนีเพียงทางเดียวของ Jill ในขณะนั้นไปซะ พร้อมกับเปิดฉากเล่นงาน Jill ทันที โชคดีที่ Carlos เข้ามาช่วยเหลือ และพวกเขาสามารถเอาชนะเจ้า Nemesis ได้ แต่โชคร้ายที่ระหว่างการต่อสู้ Jill กลับพลาดโดนเชื้อไวรัสเข้าเล่นงาน จนนอนซมอยู่ในหอนาฬิกา

Carlos จึงต้องไปยังโรงพยาบาลเพื่อหายามาช่วยแก้พิษให้กับ Jill ซึ่งที่โรงพยาบาลได้ถูก Nicolai วางระเบิดไว้หมดแล้ว ที่นั่น Carlos ได้พบกับ Tyrell ทหารรับจ้างสังกัดทีม A กองร้อยเดลต้าของ U.B.C.S. คุยกันได้ซักพัก Tyrell เดินไปเปิดตู้เซพ แต่เมื่อเปิดออกมาที่ผนังภายในตู้เซพมีระเบิดเวลาที่ Nicolai ตั้งทิ้งไว้ทำให้ Tyrell โดนระเบิดตาย เมื่อ Carlos หาวัคซีนและผสมเสร็จเรียบร้อย Carlos ก็รีบนำไปให้ Jill เพราะโรงพยาบาลถูก Nicolai วางระเบิดเวลาไว้หมดแล้ว หลังจากที่ Jill หายดีแล้ว เธอกับCarlos ก็หาทางหนีออกจากเมืองมาเรื่อยๆจนถึงโรงงานกำจัดขยะของเมืองซึ่งอยู่ติดกับศูนย์ติดต่อวิทยุ Jill จึงให้ Carlos วิทยุออกไปขอความช่วยเหลือ ในขณะที่ Jill ก็ต้องต่อกรกับเหล่าสัตว์กลายพันธุ์และ Nemesis ร่างสุดท้ายที่เพิ่งกัดกินเอาร่าง สัตว์ประหลาด Mr. X ไป ซึ่งเธอเองก็ต้องรีบกำจัดมันซะก่อนที่จะตายไปด้วย เนื่องจากก่อนหน้านี้ไม่นานเธอได้รับสัญญาณมาว่า ทางกระทรวงกลาโหมได้รับรู้เรื่องราวของเมืองแรคคูนซิตี้แล้ว และกำลังส่งจรวดขีปนาวุธลงมาเพื่อจะทำลายเมืองทั้งหมดให้สิ้นซากก่อนที่เชื้อจะลามออกไปมากกว่านี้ หลังจากที่ Jill ปราบมันได้สำเร็จ เฮลิคอปเตอร์ที่ Carlos วิทยุขอความช่วยเหลือไปก็มาถึง ซึ่งก็พบว่าคนขับเป็น Barry ที่กลับมาเพื่อช่วย Jill ออกไปนั่นเอง หลังจากนั้นเมือง Raccoon ทั้งเมืองก็ถูกจรวดขีปนาวุธทำลายจนสิ้นซากไม่เหลือแม้แต่เถ้าถ่าน

Jill ได้ตัดสินใจที่จะตามร่องรอยของ Chris ไปยังยุโรป แต่กลับไม่พบเขาแม้แต่เงา ในขณะเดียวกัน Leon ก็ตัดสินใจที่จะเข้าร่วมกับกลุ่มต่อต้าน Umbrella โดยทิ้ง Sherry ไว้ที่ศูนย์พักพิงแห่งหนึ่งของรัฐบาล ส่วน Claire ก็ได้ตาม Chris ไปยังยุโรปเช่นเดียวกับ Jill และได้เข้าถึงใจกลางของ Umbrella แต่ทว่าเธอกลับพลาดถูก Rodorigo จับตัวเอาไว้ได้ และถูกส่งตัวไปยังเกาะ Rockford ทางอเมริกาใต้ในฐานะของนักโทษ